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GENÉTICA DEL SÍNDROME DE SANFILIPPO

El Síndrome de Sanfilippo se hereda como un rasgo autosómico recesivo, por tanto se expresa sólo en homocigóticos, los cuales deben haber heredado un alelo mutante de cada uno de los padres. Ambos padres del enfermo son generalmente portadores de la enfermedad (heterocigóticos); el riesgo de que sus hijos reciban el alelo recesivo de cada uno de ellos y por tanto resulten afectados es de 1:4 (25%); la probabilidad de que tengan hijos sanos para el Síndrome de Sanfilippo 1:4 (25%) e hijos portadores del Síndrome de Sanfilippo 1:2 (50%), afectándose ambos sexos por igual. Respecto a la base genética de la enfermedad, aunque los estudios se encuentran todavía en fases poco avanzadas, parece que las diferencias fenotípicas intratipos son consecuencias del fenómeno de alelismo múltiple.

Nos referiremos a continuación a cada una de las formas clínicas en cuanto  a : Localización y estructura de los genes, mutaciones conocidas, mutaciones más frecuentes y correlación fenotipo / genotipo.

- MPS III A : el gen ha sido mapeado en el cromosoma 17q25.3 y codifica una proteína de 502 aminoácido. Se divide en 8 exones y engloba 11 Kb. Tiene una homología con otras sulfatasas entre el 14 y 24 %. Hasta ahora se ha encontrado 45 mutaciones en el gen, siendo la mayoría  mutaciones puntuales. La mutación  R 74 C en el exon 2 es el responsable del 56% de las mutaciones en Polonia. La mutación R 245 H en el exon 6 se encuentra en el 30% de los alelos en diversas poblaciones estudiadas siendo mas frecuentes entre los holandeses 63%. Un polimorfismo en el exon 8 (R 456 H) ha sido encontrado en el 20% de los alelos normales.

-La MPS III B  ( NAGLU ) . El gen ha sido mapeado en el cromosoma 17q21-1 y codifica una proteína de 743 aminoácidos. Se divide en 6 exones y engloba un total de 8 Kb. Se ha encontrado 34 mutaciones diferentes hasta ahora.

MPS III C (GNAT).Un paciente con una translocación balanceada entre los cromosomas 14 y 21 ha sido descrito, sugiriendo que una posible localización para el gen podría estar en la región pericéntrica  de uno de estos cromosomas. Hasta ahora, este es el único gen del grupo de las MPS que aún no ha sido aislado.

MPS III D (G6S ) . Ha sido localizado en cromosoma  12q14 en caprinos. La patología encontrada en este modelo animal es semejante a la encontrada en humanos. El peso molecular aparente de la enzima en caprinos es de 94 KDa, en cambio la proteína humana tiene 74 Kda y presenta propiedades catalíticas ligeramente diferentes. La enzima aislada de caprinos pudiera corregir el defecto en células humanas.

TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE SANFILIPPO.

Puesto que la mayoría de los pacientes que sufren de MPS no son candidatos a terapias específicas, el manejo consiste en medidas de soporte y tratamiento de las complicaciones, aún cuando terapias específicas están siendo desarrolladas. La naturaleza progresiva del daño en los órganos comprometidos en este síndrome dicta la necesidad de continuar la evaluación del estado clínico. La evaluación sistemática de la audición y función articular, aparejada al tratamiento de los problemas específicos, pueden conducir a la mejoría en la calidad  de vida, minimizando los efectos de incapacidad de la enfermedad sistémica difusa.

 El tratamiento del Síndrome de Sanfilippo al igual que en otras MPS se ha intentado llevar a cabo reponiendo la enzima deficitaria, pero existen una serie de dificultades prácticas que son las responsables de la falta de éxito. Más recientemente, no obstante, se ha intentado el tratamiento mediante el transplante de médula ósea con distinto grado de éxito bioquímico y clínico en los hallazgos esqueléticos y cerebrales. Esto, unido a la posibilidad futura de terapia génica y el reemplazo de la enzima, producen problemas en relación al momento de inicio del tratamiento, criterio de selección del paciente, eficacia y seguridad. El esclarecimiento de los aspectos moleculares de estas enfermedades, así como la información sobre las estructuras tridimensionales de diversas enzimas involucradas en la  degradación de las glicosaminoglicanos sus sitios activos y la relación entre estos aspectos y las características clínicas de cada paciente, son importante para buscar una mejor alternativa de tratamiento y de prevención.