SANFILIPPO BARCELONA: mayo 2011

DR. BRIAN BIGGER (MANCHESTER)

Investigación

Las enfermedades neurodegenerativas metabólicos afectan principalmente a los niños y, a menudo carecen de un tratamiento eficaz. Algunos, como la enfermedad de almacenamiento lisosomal, MPS I, que ya puede ser parcialmente tratados mediante trasplante alogénico de médula ósea o sangre del cordón umbilical las células madre derivadas de un donante sano, pero a menudo hay un alto riesgo asociado de morbilidad y mortalidad cuando no coinciden con los trasplantes .MPS más grande del Dr. células madre de laboratorio de investigación utiliza un enfoque multidisciplinario para investigar las terapias con células madre y el gen de mucopolisacáridos y relacionados con enfermedades genéticas. Estos incluyen:i) La investigación de la plasticidad subconjunto de células madre en modelos de MPS I y III,ii) Mejoramiento de madre endoteliales y células hematopoyéticas mensajeras y los resultados del injerto en la sangre del cordón humano y los sistemas modeloiii) la entrega del gene enfoques en los sistemas de un mismo modeloiv) El desarrollo de inmunomoduladores y células T reguladoras para lograr la tolerancia del trasplante en el lugar de los regímenes de acondicionamiento tóxicosv) La utilización de sustrato de la reducción de los agentes para mejorar los subtipos de MPS III.vi) las interacciones de células microgliales en tumores cerebralesEstamos ante todo un laboratorio de investigación, pero tienen estrechas relaciones clínicas, especialmente en los pacientes de MPS y enfermedad metabólica.NoticiasDeclaración de posición sobre el uso de la genisteína para tratar la enfermedad de Sanfilippo (mucopolisacaridosis tipo III-C) (PDF, 44 KB)MPS Boletín de la célula de vástago Laboratorio: Número 1 (PDF, 196 KB)MPS Boletín de la célula de vástago Laboratorio: Número 2 (PDF, 2 MB)
Metodológico del conocimientoPrincipales áreas de investigaciónNeuropatología y tratamiento de enfermedades neurodegenerativas lisosomalTerapia de células madre hematopoyéticas de genes y la inducción de toleranciaLa migración de células hematopoyéticas y las interacciones dentro de la médula ósea y nichos neurológicosTraducción clínica de terapias celulares y genéticas
Arriba: Sección a través del hueso de un ratón hembra trasplantados con células madre hematopoyéticas hombres que han sido transducidas con un vector lentivirales eGFP expresar, mediante un régimen de acondicionamiento de toxicidad reducida. Azul - núcleos, Rojo - eGFP inmunotinción, Verde - Y la sonda. Seis semanas después del trasplante, sexo masculino (Y +) las células del donante rellenar aproximadamente el 60% de la médula ósea, con células que expresan eGFP donantes masculinos que constituyen alrededor del 60% de las personas.

Financiadores

El laboratorio está financiado por una subvención de programas y subvenciones de varias filiales de la Sociedad del Reino Unido para mucopolisacáridos (MPS), enfermedades.Agradecemos el apoyo de subvención de:El Shauna Señora Gosling Fiduciario,Lois GoslingEl Ollie G Ball,El MPS Sociedad Nacional (EE.UU.),La sociedad irlandesa MPS,Los niños de Sanfilippo Research Foundation (Canadá),Los niños de la médula ósea Fiduciario,BBSRC,El Manchester Centro de Investigación Biomédica,Departamento de Salud,CMFT NHS dotaciones de confianzaLa Asociación para los Trastornos de almacenamiento de glucógenoasí como las contribuciones de las sociedades de MPS de Austria, Canadá, Alemania, Irlanda, Japón, Países Bajos, España, Suecia, Suiza, Reino Unido y EE.UU..
BiografíaDr. grande recibió una licenciatura de la Universidad de Bath en Biología Aplicada.Su tesis doctoral ha sido realizada en el Grupo de Investigación en Terapia Génica, el Imperial College de Londres, donde trabajó con el Profesor Charles Coutelle en el desarrollo de un vehículo de la entrega del gene para la terapia génica mitocondrial.Al término de su doctorado en 2000, el Dr. grande se unió el Dr. Mike Themis, Imperial College, de Londres a trabajar en un proyecto Wellcome Trust de colaboración con Cancer Research UK, la investigación de la entrega de genes a las células madre para enfermedades del hígado. En 2004 se unió al grupo de la Dra. Suzanne vatios en la Universidad de Oxford y el Servicio Nacional de Sangre como Investigador Senior de Investigación para trabajar en mecanismos de recalada de células madre. Mayor Dr. es un miembro de la Sociedad Americana de Terapia Génica, la Sociedad Británica de Terapia Genética, la Sociedad Internacional de Hematología Experimental y el Manchester de Células Madre de redes.
Colaboradores y el personal afiliadoMiembros del grupo y el personal afiliadoDr. Wynn Rob - Consultor, Jefe de la Unidad de Trasplante de Médula ÓseaEl Dr. Ed Wraith - Consultor, Jefe de la Unidad de Genética BioquímicaEl Dr. Wilkinson Fiona - Asociado PostdoctoralAsociado Postdoctoral - TBASr. Omar Pathmanaban - Becario de Investigación Clínica, Neurocirugía Especialidad Secretario / estudiante de doctoradoMiss Kia Langford - Investigación Técnico / estudiante de doctoradoMiss Christopher Jennifer - Técnico de InvestigaciónMiss Angharad O 'Leary - estudiante de doctoradoSr. Alex Smith - Estudiante de DoctoradoLa señorita Ana Sergijenko - Manchester BRC miembro / estudiante de doctoradoMiss Soumya Badrinath - estudiante MResColaboradoresDr. Feliz de Cathy, la Universidad de Manchester. Heparán sulfato y las interacciones celulares en las enfermedades de MPSDra. María del Canal de la Universidad de Manchester. perfil circadiano de MPSProfesssor Nancy Rothwell, de la Universidad de Manchester. interacciones microglial con tumores cerebralesProfesor Wegrzyn Grzegorz, de la Universidad de Gdansk. Investigación de sustrato agentes reductores para el tratamiento de enfermedades de MPS.El Dr. Jon Cooper, King's College de Londres. Neurodegeneración en el SPM.Oportunidades de TrabajoOfrecemos prácticas de laboratorio para estudiantes motivados de alta calidad de los proyectos de la Universidad de Manchester pregrado médico o cursos de postgrado de maestría y MRes y tendrá en cuenta las prácticas de auto-financiado por excelentes candidatos no clínicos o clínicos que deseen adquirir experiencia de laboratorio en el campo.
Publicaciones 2010

Archer, L. Langford, K., más grande, B. & Fildes, J (2010). Inmune activación o inmunomodulación en los cerebros de los ratones MPS III B? Comentario sobre "innata y adaptativa de activación inmune en el cerebro de ratón modelo MPS IIIB". J Neurosci Res, 88 (2), 233. eScholarID: 80170 | PMID: 19746428 | DOI: 10.1002/jnr.22211Bonney, D., O'Meara, A., Shabani, A., Imrie, J., Mayor, B. Jones, S., Wraith, J. y Wynn, R (2010). El éxito del trasplante alogénico de médula ósea para C2 Niemann-Pick tipo de enfermedad es probable que esté asociado con un severo "injerto contra el sustrato" efecto. J Heredar Metab Dis, eScholarID: 80167 | PMID: 20393800 | DOI: 10.1007/s10545-010-9060-3Canal, M., Wilkinson, F. Cooper, J. Ed Wraith, J., Wynn, R. y más grande, B (2010).El ritmo circadiano y las alteraciones en el núcleo supraquiasmático del modelo de ratón de mucopolisacaridosis IIIB. 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Crawford, Vanier T. Marie, Grzegorz Grynkiewicz, Rob F. Wynn, J. Ed Wraith, Wegrzyn Grzegorz , Brian W. grande. (2010). La genisteína mejora Neuropatología y corrige el comportamiento en un modelo en ratón de la enfermedad metabólica neurodegenerativas. PLoSONE, 5 (12), eScholarID: 98.0282009Malinowska, M., Wilkinson, F. Bennett, W., Langford-Smith, K., H. O'Leary, Jakobkiewicz-Banecka, J., Wynn, R., Wraith, J., Wegrzyn, G. y más grande, B (2009).La genisteína reduce el almacenamiento lisosomal en los tejidos periféricos de mucopolisacáridos ratones IIIB. Mol Genet Metab, 98 (3), 235-42. eScholarID: 80171 | PMID: 19632871 | DOI: 10.1016/j.ymgme.2009.06.013RF Wynn, Stubbs M, N Ozyilmaz, JE Wraith, más grande B. (2009). Terapia celular de los trastornos de depósito lisosomal: Situación actual y perspectivas de futuro.Curr Ped Reseñas, 5 (3), 15. eScholarID: 84.833Wynn, R., Wraith, J., Mercer, J., O'Meara, A., Tylee, K., Thornley, M. B, de la Iglesia, H. y más grandes, (2009). 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Permanente parcial corrección fenotípica y la tolerancia en un modelo de ratón de la hemofilia B mediante la entrega de genes de células madre del factor humano IX. Hay gen, 13 (2), 117-26. eScholarID: 56473 | PMID: 16163377 | DOI: 10.1038/sj.gt.3302638Russo, F., Alison, M., Más grande, B., Amofah, E., Florou, A. Amin, F., Bou-Gharios, G., Jeffery, R., Iredale, J. & Forbes, S (2006). La médula ósea funcional contribuye a la fibrosis del hígado. Gastroenterología, 130 (6), 1807-1821. eScholarID: 56466 | PMID: 16697743 | DOI: 10.1053/j.gastro.2006.01.036O Tolmachov, Palaszewski I, B grande, Coutelle C. (2006). RecET impulsado gen cromosómico objetivo de generar un Reca Escherichia coli cepa deficiente para la producción de Cre mediada minicírculos de ADN. BMC Biotechnol, 6, eScholarID: 1d132022005Tolmachov O, R Harbottle, BW grande y C Coutelle. (2005). Reducción al mínimo, CpG agotado y vectores de ADN metilado: Hacia la perfección en la terapia génica no viral. 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Hepática de células madre: de dentro y fuera del hígado? Proliferación de la célula, 37 (1), 1-21. eScholarID: 56477 | PMID: 14871234Gregory L., Waddington, S., titular, M., Mitrophanous, K., Buckley, S., Mosley, K., más grande, B., Ellard, F., Walmsley, L. Lawrence, L., Al-Allaf, F., Kingsman, S., Coutelle, C. y Temis, M (2004). Altamente eficiente mediada por virus de la AIE en la transferencia génica in utero y de expresión en los principales grupos musculares afectados por la distrofia muscular de Duchenne. Hay gen, 11 (14), 1117-1125.eScholarID: 56476 | PMID: 15141156 | DOI: 10.1038/sj.gt.3302268Vaysse, L., Harbottle, R., Mayor, B., Bergau, A., Tolmachov, C y O. Coutelle, (2004).Desarrollo de un auto-montaje de sistema de vectores nucleares focalización basada en la proteína represora tetraciclina. J Biol Chem, 279 (7), 5555-64.eScholarID: 56478 | PMID: 14607832 | DOI: 10.1074/jbc.M311894200Waddington, S., Nivsarkar, M., Mistry, A. Buckley, S., Kemball-Cook, G., Mosley, K., Mitrophanous, K., Radcliffe, P., titular, M., Brittan, M . Georgiadis, A., Al-Allaf, F., Más grande, B., Gregory L. Cook, H., Ali, R., Thrasher, A., Tuddenham, E., Temis, M. & Coutelle , C (2004). Permanente fenotípica de corrección de la hemofilia B en ratones inmunocompetentes mediante terapia génica prenatal. Sangre, 104 (9), 2714-21. eScholarID: 56474 | PMID: 15231566 | DOI: 10.1182/blood-2004-02-06272003RN Lightowlers, B grande, Taylor RW, D Turnbull. (2003). Terapia génica para enfermedades de ADN mitocondrial. En Holt IJ (Ed.) Genética de las enfermedades mitocondriales. (Pp. -). Oxford: Oxford University Press. eScholarID: 46.435Waddington, S., Mitrophanous, K., Ellard, F. Buckley, S., Nivsarkar, M. Lawrence, L. Cook, H. Al-Allaf, F., Más grande, B., Kingsman, S ., Coutelle, C. y Temis, M (2003).transgén a largo plazo expresión mediante la administración de un vector lentivirus basado en la circulación fetal de ratones inmuno-competentes. Hay gen, 10 (15), 1234-1240. eScholarID: 56480 | PMID: 12858188 | DOI: 10.1038/sj.gt.33019912001Mayor B, Coutelle C. (2001). Perspectivas en la terapia génica para la enfermedad de las vías respiratorias la fibrosis quística. BioDrugs, 15 (9), 615-34. eScholarID: 1d12821Más grande, B. & Coutelle, C (2001). Perspectivas en la terapia génica para la enfermedad de las vías respiratorias la fibrosis quística. BioDrugs, 15 (9), 615-34.eScholarID: 56484 | PMID: 11580305Más grande, B., Tolmachov, O., Collombet, J., Fragkos, M., Palaszewski, I. y Coutelle, C (2001). Un araC controlado por sistema de expresión bacteriana creación para producir vectores de ADN minicírculos para la terapia génica nuclear y mitocondrial. 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Gene Allí, 6 (12), 1909-1910. eScholarID: 56486 | PMID: 10637441 | DOI: 10.1038/sj.gt.3301090

DR. BRIAN BIGGER (MANCHESTER)

Research

Neurodegenerative metabolic diseases mainly affect children and often lack effective treatment. Some, such as the lysosomal storage disease, MPS I, can already be partly treated by allogeneic transplantation of bone marrow or cord blood derived stem cells from a healthy donor, but there is often a high associated risk of morbidity and mortality when using mismatched transplants.

Dr Bigger’s MPS Stem Cell Research laboratory uses a multidisciplinary approach to investigate stem cell and gene therapies for mucopolysaccharide and related genetic diseases. These include;

i) Investigation of stem cell subset plasticity in models of MPS I and IIIb,

ii) Improving endothelial and haematopoietic stem cell homing and engraftment outcomes in human cord blood and model systems

iii) Gene delivery approaches in the same model systems

iv) Development of immunomodulators and T regulatory cells to achieve transplant tolerance in place of toxic conditioning regimens

v) The use of substrate reducing agents to ameliorate MPS III subtypes.

vi) Microglial cell interactions in brain tumours

We are primarily a research laboratory but have close clinical links, particularly with MPS and metabolic disease patients.

News

Position Statement on the use of genistein to treat Sanfilippo disease (Mucopolysaccharidosis type IIIA-D) (PDF, 44 KB)
MPS Stem Cell Lab Newsletter: Issue 1 (PDF, 196 KB)
MPS Stem Cell Lab Newsletter: Issue 2 (PDF, 2 MB)

Main Research Areas

Neuropathology and treatment of neurodegenerative lysosomal diseases
Haematopoetic stem cell gene therapy and tolerance induction
Haematopoietic cell migration and interactions within bone marrow and neurological niches
Clinical translation of cellular and genetic therapies

Above: Section through the bone of a female mouse transplanted with male haematopoietic stem cells that have been transduced with a lentiviral vector expressing eGFP, using a reduced toxicity conditioning regimen. Blue - nuclei, Red - eGFP immunostaining, Green - Y probe. Six weeks after transplant, male (Y+) donor cells populate approximately 60% of the bone marrow, with eGFP expressing male donor cells making up around 60% of those.

Funders

The laboratory is funded by a programme grant and several subsidiary grants from the UK Society for Mucopolysaccharide (MPS) diseases.

We gratefully acknowledge grant support from:

The Lady Shauna Gosling Trust,

Lois Gosling

The Ollie G Ball,

The National MPS Society (US),

The Irish MPS society,

The Sanfilippo Children's Research Foundation (Canada),

The Children's Bone Marrow Trust,

BBSRC,

The Manchester Biomedical Research Centre,

Department of Health,

CMFT NHS trust endowments

The Association for Glycogen Storage Disorders

as well as contributions from the MPS societies of Austria, Canada, Germany, Ireland, Japan, Netherlands, Spain, Sweden, Switzerland, UK and USA.

Dr Bigger was awarded a Bachelors degree from the University of Bath in Applied Biology. His PhD was conducted in the Gene Therapy Research Group, Imperial College, London, where he worked with Professor Charles Coutelle on developing a gene delivery vehicle for mitochondrial gene therapy. On completion of his PhD in 2000, Dr Bigger joined Dr Mike Themis, Imperial College, London to work on a Wellcome Trust collaborative project with Cancer Research UK, investigating gene delivery to stem cells for liver diseases. In 2004 he joined Dr Suzanne Watt’s group in Oxford University and the National Blood Service as a Senior Research Scientist to work on mechanisms of stem cell homing. Dr Bigger is a member of the American Society of Gene Therapy, The British Society of Gene Therapy, The International Society of Experimental Haematology and The Manchester Stem Cell Network.

Group Members and Affiliated Staff

Dr Rob Wynn - Consultant, Head of Bone Marrow Transplantation Unit
Dr Ed Wraith - Consultant, Head of Biochemical Genetics Unit
Dr Fiona Wilkinson - Postdoctoral Associate
Postdoctoral Associate - TBA
Mr Omar Pathmanaban - Clinical Research Fellow, Speciality Registrar Neurosurgery/PhD student
Miss Kia Langford - Research Technician/PhD student
Miss Jennifer Christopher - Research Technician
Miss Angharad O’ Leary - PhD student
Mr Alex Smith - PhD Student
Miss Ana Sergijenko - Manchester BRC Fellow/PhD student
Miss Soumya Badrinath - MRes student

Collaborators

Dr Cathy Merry, University of Manchester. Heparan sulphate and cellular interactions in MPS diseases
Dr Maria Canal, University of Manchester. Circadian profiling in MPS
Professsor Nancy Rothwell, University of Manchester. Microglial interactions with brain tumours
Professor Grzegorz Wegrzyn, University of Gdansk. Investigation of substrate reducing agents to treat MPS diseases.
Dr Jon Cooper, Kings College London. Neurodegeneration in MPS.

Job Opportunities

We offer laboratory placements for motivated high quality project students on Manchester University Medical undergraduate or postgraduate MSc and MRes courses and will consider self-funded internships for excellent non-clinical or clinical candidates wishing to gain laboratory experience in the field.

2010

Archer, L., Langford, K., Bigger, B. & Fildes, J (2010). Immune activation or immunomodulation in the brains of MPS IIIB mice? Commentary on "Innate and adaptive immune activation in the brain of MPS IIIB mouse model". J Neurosci Res, 88(2), 233. eScholarID:80170 | PMID:19746428 | DOI:10.1002/jnr.22211
Bonney, D., O'Meara, A., Shabani, A., Imrie, J., Bigger, B., Jones, S., Wraith, J. & Wynn, R (2010). Successful allogeneic bone marrow transplant for Niemann-Pick disease type C2 is likely to be associated with a severe 'graft versus substrate' effect. J Inherit Metab Dis, eScholarID:80167 | PMID:20393800 | DOI:10.1007/s10545-010-9060-3
Canal, M., Wilkinson, F., Cooper, J., Ed Wraith, J., Wynn, R. & Bigger, B (2010). Circadian rhythm and suprachiasmatic nucleus alterations in the mouse model of mucopolysaccharidosis IIIB. Behav Brain Res, 209(2), 212-20. eScholarID:80168| PMID:20138090 | DOI:10.1016/j.bbr.2010.01.045
Langford-Smith KJ, Mercer J, Petty J, Tylee K, Church H, Roberts J, Moss G, Jones S, Wynn R, Wraith JE, Bigger BW. (2010). Heparin cofactor II-thrombin complex and dermatan sulphate:chondroitin sulphate ratio are biomarkers of short- and long-term treatment effects in mucopolysaccharide diseases. J Inherit Metab Dis, Epub(Epub), eScholarID:101504
Langford-Smith, K., Arasaradnam, M., Wraith, J., Wynn, R. & Bigger, B (2010). Evaluation of heparin cofactor II-thrombin complex as a biomarker on blood spots from mucopolysaccharidosis I, IIIA and IIIB mice. Mol Genet Metab, 99(3), 269-74. eScholarID:80169 | PMID:19926322 | DOI:10.1016/j.ymgme.2009.10.175
Marcelina Malinowska, Fiona L. Wilkinson, Kia J. Langford-Smith, Alex Langford-Smith, Jillian R. Brown, Brett E. Crawford, Marie T. Vanier, Grzegorz Grynkiewicz, Rob F. Wynn, J. Ed Wraith, Grzegorz Wegrzyn, Brian W. Bigger. (2010). Genistein Improves Neuropathology and Corrects Behaviour in a Mouse Model of Neurodegenerative Metabolic Disease. PLoSONE, 5(12), eScholarID:98028

2009

Malinowska, M., Wilkinson, F., Bennett, W., Langford-Smith, K., O'Leary, H., Jakobkiewicz-Banecka, J., Wynn, R., Wraith, J., Wegrzyn, G. & Bigger, B (2009). Genistein reduces lysosomal storage in peripheral tissues of mucopolysaccharide IIIB mice. Mol Genet Metab, 98(3), 235-42. eScholarID:80171 | PMID:19632871 | DOI:10.1016/j.ymgme.2009.06.013
Wynn RF, Stubbs M, Ozyilmaz N, Wraith JE, Bigger B. (2009). Cellular therapy of lysosomal storage disorders: Current status and future prospects. Curr Ped Reviews, 5(3), 15. eScholarID:84833
Wynn, R., Wraith, J., Mercer, J., O'Meara, A., Tylee, K., Thornley, M., Church, H. & Bigger, B (2009). Improved metabolic correction in patients with lysosomal storage disease treated with hematopoietic stem cell transplant compared with enzyme replacement therapy. J Pediatr, 154(4), 609-11. eScholarID:80172 | PMID:19324223 | DOI:10.1016/j.jpeds.2008.11.005

2007

Siapati, E., Bigger, B., Kashofer, K., Themis, M., Thrasher, A. & Bonnet, D (2007). Murine leukemia following irradiation conditioning for transplantation of lentivirally-modified hematopoietic stem cells. Eur J Haematol, 78(4), 303-13. eScholarID:56465 | PMID:17378892 | DOI:10.1111/j.1600-0609.2006.00813.x

2006

Bigger, B., Siapati, E., Mistry, A., Waddington, S., Nivsarkar, M., Jacobs, L., Perrett, R., Holder, M., Ridler, C., Kemball-Cook, G., Ali, R., Forbes, S., Coutelle, C., Wright, N., Alison, M., Thrasher, A., Bonnet, D. & Themis, M (2006). Permanent partial phenotypic correction and tolerance in a mouse model of hemophilia B by stem cell gene delivery of human factor IX. Gene Ther, 13(2), 117-26. eScholarID:56473 | PMID:16163377 | DOI:10.1038/sj.gt.3302638
Russo, F., Alison, M., Bigger, B., Amofah, E., Florou, A., Amin, F., Bou-Gharios, G., Jeffery, R., Iredale, J. & Forbes, S (2006). The bone marrow functionally contributes to liver fibrosis. Gastroenterology, 130(6), 1807-21. eScholarID:56466 | PMID:16697743 | DOI:10.1053/j.gastro.2006.01.036
Tolmachov O, Palaszewski I, Bigger B, Coutelle C. (2006). RecET driven chromosomal gene targeting to generate a RecA deficient Escherichia coli strain for Cre mediated production of minicircle DNA. BMC Biotechnol, 6, eScholarID:1d13202

2005

O Tolmachov, R Harbottle, B W Bigger and C Coutelle. (2005). Minimised, CpG-depleted and methylated DNA vectors: Towards perfection in non-viral gene therapy. In M Schleef (Ed.), DNA-Pharmaceuticals: Formulation and delivery in gene therapy, DNA vaccination and immunotherapy. (pp. -). Cambridge, UK: Wiley. eScholarID:46442
Bigger B, Siapati E, Miskin J, Chipchase D, Parsley K, Mitrophanous K, Themis M, Thrasher A, Bonnet D. (2005). Comparison of HIV- and EIAV-based vectors on their efficiency in transducing murine and human hematopoietic repopulating cells. Molecular Therapy, 12( 3), eScholarID:1d26981
Themis, M, Waddington, S, Schmidt, M, von Kalle, C, Wang, Y, Al-Allaf, F, Gregory, L, Nivsarkar, M, Themis, M, Holder, M, Buckley, S, Dighe, N, Ruthe, A, Mistry, A, Bigger, B, Rahim, A, Nguyen, T, Trono, D, Thrasher, A, Coutelle, C. (2005). Oncogenesis following delivery of a nonprimate lentiviral gene therapy vector to fetal and neonatal mice. Molecular Therapy, 12( 4), 763-71. eScholarID:1d26982

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